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           Presentación de Caso

Inmunodeficiencia Común Variable. Reporte de un caso

Common Variable Immunodeficiency. A case report

Martha Leonor Paradoa Pérez,I Héctor Ivan Andreu Malda,II Oliver G. Pérez Martín.III

IMédico. Master en Inmunología. Profesor Auxiliar e Investigador Agregado. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón.” Universidad de Ciencias Médicas de La Habana.

IIMédico. Especialista de 1er Grado en Inmunología. Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez”, La Habana, Cuba.

IIIMédico. Especialista de Segundo Grado en inmunología. Doctor en Ciencias, Profesor Titular e Investigador Titular. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón.” Universidad de Ciencias Médicas de La Habana.

Institución que auspicia la investigación: Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez”, La Habana, Cuba.

Resumen

La inmunodeficiencia común variable es la inmunodeficiencia primaria clínica más frecuente. Se produce por defectos en la diferenciación de los linfocitos B hacia células plasmáticas y linfocitos B de memoria. Aunque la deficiencia celular más severa está en los linfocitos B, pueden encontrarse alteraciones en los linfocitos T de estos pacientes como disminución en el número y en sus funciones efectoras. Una variedad de cuadros clínicos, acompañan a estos déficits celulares, que han dado lugar a la reciente clasificación de diferentes fenotipos, de valor pronóstico de la enfermedad. Este trabajo reporta a un paciente masculino de 20 años de edad, mestizo, que fue diagnosticado con esta enfermedad, en el servicio de Inmunología del Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez” en La Habana, Cuba, a la edad de 9 años, presentando hepatoesplenomegalia, bronconeumonías recurrentes e hipogammaglobulinemia. Se descartaron otras causas de este cuadro clínico. Los exámenes de laboratorio inmunológicos arrojaron: hipogammaglobulinemia severa con cifras extremadamente bajas de IgG, IgA e IgM, disminución de linfocitos CD3+CD4+ y CD19+, con aumento de linfocitos CD3+CD8+, e inversión del índice CD4+/CD8+. La transformación blástica con fitohemaglutinina, concavalina A y mitógeno powed estaba muy disminuida. La evaluación del sistema de complemento resultó normal. Se realizó el diagnóstico de inmunodeficiencia variable común. Luego de 10 años de evolución se evidenció que el tratamiento con inmunoglobulina endovenosa y el factor de transferencia producidos en Cuba, no solo mantuvo las cifras adecuadas de IgG, sino produjo elevación del porcentaje de células T CD4+ y su proliferación.

Palabras clave: Inmunodeficiencia común variable, inmunodeficiencia primaria, hipogammaglobulinemia.

Abstract

Common variable immunodeficiency (CVID) is the most common clinical primary immunodeficiency. It is characterized by defects in differentiation of B cells to plasma cells and memory B cells. The most important cellular alteration in CVID patients is severe B-cell deficiency. However, an alteration in the frequency and function of T cells has also been demonstrated in patients with CVID. Patients may also experience a wide variety of clinical complications, all of which are included in recent classifications of CVID into clinical phenotypes with different prognoses. A male patient aged 20, mestizo, with a history of bronchopneumonia, hepatosplenomegaly, chronic respiratory tract diseases and hypogammaglobulinemia, was diagnosed at 9 years old with CVID, in our service of Immunology, in the Pediatric Hospital “Juan Manuel Márquez”, Havana, Cuba. Other causes of this clinical picture were ruled out. The immunological tests showed: severe hypogammaglobulinemia with extremely low IgG, IgA and IgM levels as well as a decrease in CD3+CD4+ and CD19+ lymphocytes, with an increase in CD3+CD8+ lymphocytes. It was found an investment of the CD4+/CD8+ index. The blast transformation with Phytohemagglutinin, Concavalin A and mitogen powed were greatly diminished. In the evaluation of the complement system the studies showed values within normal limits. The diagnosis of common variable immunodeficiency was made. After 10 years of evolutions has been evidence that treatment with intravenous immunoglobulin and transference factor produced in Cuba, produce reconstitution of normal values of IgG, elevation of CD4+ T-cell percentages, and improvement of T-cell proliferation.

Key words: Common variable immunodeficiency, primary immunodeficiency, hypogammaglobulinemia.

Introducción

La inmunodeficiencia común variable (CVID, por sus siglas en inglés common variable immunodeficiency) es la inmunodeficiencia primaria clínica más frecuente. Se caracteriza por defectos en la diferenciación de linfocitos B hacia células plasmáticas y linfocitos B memoria.1 La forma de presentación más común es a través de infecciones bacterianas severas, recurrentes y a veces crónicas, principalmente de membranas mucosas del tracto gastrointestinal (TGI) y tracto respiratorio (TR); con diarrea crónica y recurrente por giardias o salmonellas, gastritis aguda y crónica por Helicobacter Pylori, sinusitis, bronquitis, neumonía, bronquiectasias, Herpes Zoster.2 Estos pacientes son susceptibles a infecciones recurrentes, sobre todo pulmonares, debido a la deficiencia de inmunoglobulinas y de anticuerpos específicos contra antígenos proteicos y polisacáridos.3-6 Las infecciones pueden ser esporádicas y las oportunistas son raras, por lo que  cuando se presentan, debe sospecharse un defecto combinado.7 La deficiencia celular más severa está en los linfocitos B, dando lugar a una hipogammaglobulinemia característica; pero se pueden ver numerosas alteraciones en los linfocitos T de estos pacientes, tales como disminución en el número y en sus respuestas proliferativas, así como alteraciones en la producción de citocinas.8,9 Una variedad de cuadros clínicos, acompañan estos déficits celulares, tales como enteropatías, autoinmunidad, granulomas e inflamación, lo que ha dado lugar a la reciente clasificación de diferentes fenotipos de CVID, de valor pronóstico para esta enfermedad.10-14

Los defectos en la interacción entre linfocitos T y B, explican también las complicaciones que se desarrollan en el transcurso de la enfermedad, que incluyen infecciones virales y bacterianas, enfermedades gastrointestinales, linfomas y autoinmunidad.15-17

Es un trastorno clínico e inmunológicamente heterogéneo, que se acompaña de enfermedades autoinmunes en un 25 a 50% de los casos, siendo la citopenia la manifestación más común. Esta aparente paradoja de autoinmunidad e inmunodeficiencia en el mismo individuo, en realidad son las “dos caras diferentes de una misma moneda” interconectadas y que reflejan la desregulación inmune. La CVID presenta también complicaciones inflamatorias, granulomatosas, linfoproliferativas mono o policlonales e incluso el desarrollo de cáncer.

En los pacientes con CVID se define una deficiencia profunda de linfocitos T, cuando se cumplen 2 de los siguientes criterios:

 (1) Linfocitos T CD4+: en pacientes 2-6 años <300 cel/μL, 6-12 años<250 cel/μL y mayores de 12 años<200 cel/μL;
 (2) Linfocitos T CD4+: en pacientes 2-6 años<25%, 6-16 años<20%, mayores de16 años<10%; y
 (3) Ausencia de proliferación de células T.18

Se ha demostrado que la consanguinidad en los padres de estos pacientes está asociada a una mayor severidad de la enfermedad y un alto rango de mortalidad.19,20 Aunque se presenta con mayor frecuencia entre los 20 a 40 años de edad (20% en menores de 20 años), se sabe que hay dos picos en la niñez y en la adolescencia.7

El presente artículo describe un caso diagnosticado con CVID, así como su evolución clínica y respuesta al tratamiento con inmunomoduladores producidos en Cuba durante los 10 años posteriores al diagnóstico.

Presentación de caso.

Paciente masculino de 20 años de edad, mestizo, con antecedentes de una disminución transitoria de IgG sérica y CH50, a los 5 años de edad que recibió tratamiento con inmunoglobulina humana normal al 16%, administrada por vía intramuscular durante 3 meses, mejorando clínicamente, según referencia.  A los 9 años de edad es remitido al servicio de inmunología del Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez” por presentar hepatoesplenomegalia, bronconeumonías recurrentes, hipogammaglobulinemia y retraso del desarrollo pondo estatural. Se descartaron otras causas como enfermedades linfoproliferativas y metabólicas; inmunodeficiencia secundaria al uso de inmunosupresores, e infección por VIH y agentes oportunistas.

Los exámenes de laboratorio para diagnóstico clínico inmunológico arrojaron los siguientes resultados:  hemograma con Hb 125 g/L; hematocrito 40%; leucocitos totales: 7600 células x 109, neutrófilos 51%; linfocitos 43%; eosinófilos 2%; monocitos 4%; plaquetas 240 células x 109, todos dentro de límites normales. La eritro sedimentación fue de 5mm a la primera hora. La determinación de  proteínas totales (64 g/L) y albúmina(39 g/L) fueron normales. La proteína C reactiva (PCR) resultó positiva y el factor reumatoideo negativo.

La hipogammaglobulinemia fue severa con cifras extremadamente bajas de las inmunoglobulinas, como se muestra a continuación: IgG: 1,6 g/L; IgA: 0,17 g/L e IgM: 0,24 g/L, todos determinados mediante turbidimetría con un autoanalizador Hitachi.

La cuantificación de las subpoblaciones linfocitarias arrojó valores de células  CD3+ del 88%; CD3+CD8+ aumentadas con un 67,3% y cifras muy disminuidas de células CD3+CD4+ (33,6%) y CD19+ (0.5%). Se constató una inversión del índice CD4+/CD8+.

La transformación blástica se encontró muy disminuida (p= 0,005) tanto con fitohemaglutinina (PHA) 1.53, como con concavalina A (CON A) 2.34   y mitógeno Powed (PWM): 0,7. Se calculó la media (X) del índice de estimulación (IE) empleándose la prueba T de Student para muestras pareadas.

Los componentes del complemento C3: 1,5 g/L; C4: 0,84 g/L y la determinación del CH50: 27.0 Ud. fueron normales.

La detección de anticuerpos anti nucleares y el PCR para VIH fueron negativos. 

Después de analizada toda la información recogida, y los resultados de los complementarios se determinó el diagnóstico de inmunodeficiencia variable común, y teniendo en cuenta que el paciente junto con una hipogammaglobulinemia tenía una disminución del número de células T CD3+CD4+, así como su función se determina que presenta un fenotipo severo de la enfermedad. Se obtuvo el consentimiento del paciente para publicar su caso.

Evolución y Tratamiento.

El paciente en los 10 años de evolución logró mantener cifras normales de IgG (6g/mL), con el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina humana (INTACBLOBÍN) intravenosa (IGEV) a dosis de 500mg/kg de peso cada 30 días y tratamiento ambulatorio con factor de transferencia (Hebertrans), a dosis de 2 bulbos por semana, aplicados por vía subcutánea. Ambos medicamentos son producidos en Cuba en los centros del polo científico de La Habana: la Planta de Hemoderivados y el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), respectivamente.

Las cifras de células T CD3+CD4+ se normalizaron (48.8%), y suproliferación,  aunque tuvo un ligero incremento, se mantuvo disminuida: (PHA) 14.13, (CON A)7.64 y (PWM) 0,7 (p= 0,01). Las cifras de células T CD3+CD8+ también se normalizaron (26,7%), corrigiéndose el índice CD4+/CD8+.

El paciente se mantuvo con un seguimiento semanal por los servicios de Nutrición y Endocrinología con una dieta proteico energético; suplementada con aminoácidos (ADN), calcio oral (3 tab 1000mg/día) y hormona de crecimiento.  
        
El cuadro clínico en estos años se caracterizó por una recurrencia en las infecciones severas bacterianas agudas y crónicas, que fueron evolucionando en algunas ocasiones a trastornos orgánicos y funcionales, requiriendo atención intrahospitalaria. Enumeramos las principales complicaciones graves que se presentaron en el transcurso de la enfermedad que alertan clínicamente para una mejor atención médica:

  • 2 Neumonías con diarreas agudas, que requirieron ingresos por complicaciones severas.

  • Varias diarreas recurrentes por giardiasis, dos requirieron ingresos por deshidratación. En la última se realizó endoscopía observándose un yeyuno con lesiones polipoides de 2.4mm, diseminadas hasta duodeno y gastritis crónica. La biopsia arrojó acúmulos nodulares linfoides. El tránsito intestinal fue normal y se descarta enfermedad autoinmune por el departamento de Anatomía Patológica del Instituto de Gastroenterología, La Habana, Cuba.

  •  Querato conjuntivitis complicada conuveítis y glaucoma secundario de mal pronóstico que requirió tratamiento quirúrgico. Pérdida severa de la agudeza visual.

  • Disminución del calcio sérico y una disminución ecográfica de ambos riñones, además retraso mantenido en la edad ósea.

  • Raquitismo severo.

  •  Bronconeumonía extensa que se complicó con desequilibrio ácido–básico, anemia, fallo multiórgano, con ingreso en Cuidados Intensivos. Cuando se incluyó tratamiento con inmunoglobulina endovenosa a la dosis habitual, fue superado su estado crítico y tuvo evolución favorable.

Discusión

La forma de presentación más común de esta enfermedad es a través de infecciones bacterianas severas, recurrentes y a veces crónicas, principalmente de mucosas del tracto gastrointestinal y tracto respiratorio y las oportunistas son raras.2 El caso que se presenta desarrolló infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio y giardiasis que conllevaron a ingresos por deshidratación y complicaciones severas. A pesar de que se presentó también, una deficiencia de linfocitos T, no se detectaron infecciones por agentes oportunistas en la historia de su enfermedad y se logró la normalización de estas cifras con el tratamiento continuo, por lo que descartamos las inmunodeficiencias combinadas.7

La deficiencia de células T, no puede clasificarse como profunda, pues aunque la enfermedad cursó con una proliferación muy disminuida las cifras de linfocitos T CD4+ se mantuvieron por encima del 30%.18 Los pacientes con CVID con células T deficientes presentan un fenotipo severo asociado frecuentemente a enfermedades gastrointestinales, esplenomegalia, granuloma, y linfoma. Así ocurre en el caso que presentamos, que, aunque no clasifica como una deficiencia profunda de linfocitos T, sí presenta un fenotipo severo, dado por su presentación clínica como por las cifras de células T CD4+.

Se evidenció que el tratamiento con Intacglobin y el factor de transferencia cubanos, no solo mantuvo las cifras adecuadas de IgG, sino que tuvo efectos positivos en la elevación del porcentaje de células T y su proliferación. Investigaciones recientes demostraron el efecto inmunomodulador de la IGEV provocando un aumento en el porcentaje de células T, corrección de la inversión del índice CD4/CD8, así como la recuperación de las funciones de células T.21-25

La heterogeneidad y complejidad de CVID ha re­novado los esfuerzos para identificar el defecto ge­nético causal, así como la correlación del inmunofenotipo con el fenotipo clínico. Se han descripto defectos monogénicos asociados que incluyen mutaciones o polmorfismos de genes como TNFRSF13B (TACI) (activador de transmembrana e interactor del ligando de ciclofilina Ca modulada), CD19, ICOS (coestimulator inducible), CD81, CD20 y CD21 relacionados con la respuesta inmune de células B. Sin embargo, estos defectos genéticos únicos asociados a las complicaciones clínicas se han encontrado en un pequeño porcentaje de CVID (2-10%), aumentando la posibilidad de defectos oligo o poligénicos en la mayoría de los pacientes. En algunas familias se observan individuos con deficiencia de IgA sérica (DsIgA) o formas intermedias entre DsIgA/CVID y otros progresan de DsIgA a CVID, indicando una predisposición genética.7,26

La posibilidad de desarrollar el estudio genético hará posible no solo un diagnóstico y pronóstico de la enfermedad, sino podremos prevenir el riesgo de otros miembros de la familia y de otros pacientes con igual inmunofenotipo y defecto génico, y brindar un adecuado asesoramiento genético. La relación del inmunólogo con los genetistas podría estar dirigida también a un diagnóstico prenatal de estas enfermedades y recibir todos los beneficios de nuestro sistema de salud para las enfermedades genéticas.
 
Se hace necesario resaltar la eficacia de los productos cubanos en el tratamiento de este paciente, abriendo la posibilidad de contar con medicamentos nacionales para estos pacientes. El seguimiento clínico ha sido continuo por las especialidades de Inmunología y Oftalmología por ser la complicación más frecuente de nuestro paciente. Otros servicios como Gastroenterología, Endocrinología, Nutrición y las áreas cerradas de Terapia Intensiva fueron esenciales para el seguimiento clínico evolutivo.

Es importante evidenciar que estos pacientes requieren de una atención multidisciplinaria que desarrolla la atención secundaria de nuestro Sistema de Salud, apoyados por las instituciones de la atención terciaria.

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